吡哆醇(胺)氧化酶(Pyridox(am)ine-5-phosphate oxidase, PNPO)缺乏(OMIM#610090)是一种由编码吡哆醇(胺)氧化酶(PNPO)的PNPO基因突变引起的常染色体隐性遗传病。PNPO是一种黄素单核苷酸依赖的氧化酶，可以将5-磷酸吡哆醇和5-磷酸吡哆胺转化为5′-磷酸吡哆醛(Pyridoxal-5′-phosphate, PLP)见图 1。PLP是维生素B6的活化形式，在人体中作为辅酶参与140多种生化反应，在中枢神经系统多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸和D-丝氨酸代谢中尤为重要。

　　2002年Kou等首先描述了1例婴儿惊厥对吡哆醇治疗无效，而对PLP有反应，但机制不明。2005年Mills等发现PNPO基因突变可引起新生儿癫痫性脑病，其中1例有芳香族氨基酸脱羧酶缺乏的生物化学特征。2015年Guerin等认为到目前为止，经分子遗传学证实的PNPO缺乏患者不足50例。

　　临床表现

　　Guerin等综述了有关PNPO缺乏的15篇文献报道中41例患儿的临床特点，51%有胎儿窘迫或代谢性酸中毒相关的早产病史。发作起始在生后第一天者占66%，生后1周内的为83%，生后数周者7%，最晚5个月发病。14例患儿报道了发作类型，其中57%为肌阵挛发作伴或不伴无规律眼球运动，主要出现在生后1d的患儿;少数患儿的发作类型为癫痫持续状态和婴儿痉挛。70%的患儿脑电图(EEG)显示全导性暴发抑制。15例头颅核磁共振(MRI)检查中33%正常，13%有基底节增强信号改变，13%为髓鞘形成延迟，13%脑水肿，7%大脑中动脉卒中，7%脑室内出血，7%有脑萎缩，7%脑发育不全。21例检测了脑脊液氨基酸，其中11例苏氨酸增高，10例甘氨酸升高。19例测定了脑脊液神经递质(高香草酸和羟吲哚乙酸)，其中37%正常，37%降低，26%升高;12例检查了3-O-甲基多巴，75%升高。4例脑脊液PLP降低。

　　其他文献报道，部分PNPO缺乏患儿宫内即有发作或宫内异常运动;常有脑病表现如尖叫数小时、眼睛偏斜、肌张力障碍、自动症和异常姿势、异常口、眼或头部运动等。EEG呈不连贯波形模式。早产，平均32周妊娠。约1/3有围产期呼吸窘迫和低Apgar评分，产后需要气管插管。血乳酸升高。共患病范围较广，如贫血、呕吐、凝血障碍、肾功能紊乱、生长发育不良、肝肿大、腹胀、低血糖等。许多患儿有被诊断为大田原综合征等新生儿癫痫性脑病的死亡同胞兄弟姐妹。极少数发作对常规抗癫痫药物(AEDs)可有部分反应。存活至新生儿期以后者有显著的神经发育障碍，如进行性惊厥、发育迟缓和小头畸形等。Sudarsanam等和Coman等分别报道了8岁和4岁的PNPO缺乏患儿出现了经肝活检证实的肝硬化，前者推测肝硬化可能继发于高剂量的PLP [80～100 mg/(kg·d)]或者液体形式PLP的化学不稳定性，后者应用PLP 30～50 mg/(kg·d)，因此认为肝硬化的发病机制不详，可能和肝脏星状细胞嘌呤信号通路表观遗传激活有关。

　　PNPO基因突变以及对吡哆醇或PLP的反应性

　　PNPO基因定位于染色体17q21.32。2015年Guerin等复习了35个无血缘关系家庭中的41例(7对孪生同胞)PNPO缺乏患者，共有21个不同的PNPO基因突变，其中62%为错义突变，14%无义突变，10%剪接位点突变，14%为小缺失。在1个以上家庭中有3个突变，分别为p.R95C、p.D33V和p.R225H。大多数PNPO基因突变是家族性的、无父母血缘关系的纯合错义突变或无义突变;精氨酸229 (Arg 229)突变是最常见的突变，分别被色氨酸、谷氨酰胺或组氨酸所替代。2例患者中为小的复合杂合缺失。Guerin等还报道了1例4个碱基对缺失所致的移码突变，在无血缘关系父母中呈纯合状态。

　　从理论上讲和最初的报道，由PNPO基因突变导致的PNPO缺乏，应用PLP有效，而对吡哆醇无反应，因此最初人们也称之为吡哆醛依赖性癫痫。2014年Ware等报道了2例PNPO缺乏患儿，其中1例足月儿PNPO基因突变为p.R225H, EEG和临床发作对吡哆醇有效，吡哆醇撤药后恶化，最终应用PLP单药治疗癫痫控制良好，但有自闭症谱系障碍。另外1例35周早产儿PNPO基因突变为p.R229Q, 有围产期中动脉梗塞和肌阵挛脑病，对吡哆醇无效，对PLP反应良好，1岁时全面性发育迟缓和偏瘫，PLP单药治疗无发作。该研究提示对吡哆醇和PLP的治疗反应不能用于诊断PNPO缺乏。同年Plecko等发现11例携带纯合或复合杂合PNPO基因突变的患者对吡哆醇有效，4例反应迅速，2例延迟至数天后发作减少，仅2例对EEG有效，另外2例在新生儿期缺乏最初的疗效。2例有PNPO基因p.R225H纯合突变的患者换用PLP时，出现了癫痫持续状态。该研究对PNPO基因突变患者只对PLP有效的认识提出了挑战，不支持在所有维生素B6反应性惊厥的先天性代谢缺陷中用PLP代替吡哆醇作为一线维生素;强调在新生儿药物难治性癫痫中连续应用吡哆醇和PLP的重要性，长期持续性脑病尽管临床发作得到良好控制也不能证实或排除PNPO缺乏;对吡哆醇治疗有效，但吡哆醇依赖性癫痫(Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE;OMIM #266100)的致病基因ALDH7A1检测阴性的患者，或其他在新生儿期维生素B6依赖性癫痫如严重的先天性低磷酸酯酶症等，还应进行PNPO基因突变分析。

　　Mills等将15例导致PNPO活性降低的PNPO基因突变患者分为3组：① 6例新生儿期起病者对PLP有效;② 1例5个月的婴儿痉挛对PLP有反应;③ 8例3个月内开始癫痫发作者对吡哆醇有效。PNPO基因突变型p.R225H/C和p.D33V更容易导致对吡哆醇治疗有反应的癫痫发作，其他类型的突变似乎与不孕、流产和早产有关，但相同突变的组合在对吡哆醇有或无反应的患者中情况十分复杂。既往研究报道，早产儿脑脊液中有显著数量的吡哆醇，而PLP浓度低，因此PNPO活性在妊娠30周前出生早产儿中已经非常低，PNPO突变在早产儿中的作用应该比足月儿中更加显著。另外，新生儿在生后数天可出现核黄素缺乏，进一步降低PNPO活性。因此Mills等认为，PNPO缺乏中PLP对新生儿期尤其是早产儿发病者效果最明显，而吡哆醇的反应性可能受早产和治疗时年龄所影响，其他可能影响治疗反应和预后的因素还包括核黄素水平以及母亲供给胎儿维生素B6的情况。Mills等还发现，许多PNPO基因突变影响到涉及黄素单核苷酸或PLP结合的残基，这些残基显示残留的PNPO酶活性如p.D33V (44%), p.R225H (8%)和p.R225C (9%)，这样给予吡哆醇仍可转化为有活性的磷酸吡哆醛。另一种解释是吡哆醇有分子伴侣功能，可以阻止突变的PNPO蛋白免于早衰。Mills等发现影响黄素单核苷酸结合和两个PNPO二聚体结合的p.R116Q, 在该研究中吡哆醇有效组和1例婴儿痉挛患者中有较高的残留活性;该序列变化在千人基因组中被报道过，提示其可能为一个多态性，但另一个方面或许是一个常见突变，可能是17q21.32 (接近rs72823592)上一个重要遗传性全面性癫痫易感位点(与其最近的基因是PNPO)的原因;提示轻微的PNPO缺乏或许是不同年龄阶段遗传性全面性癫痫的易感因素，p.R116Q可能参与了癫痫的发生机制。

　　2015年Levtova等复习了48例PNPO缺乏患者中PNPO基因突变类型，其中5例为p.R225H纯和突变，7例为包含p.R225H和p.R116Q的纯和突变。这12例患者中10例对吡哆醇有明显反应，而且另外2例无反应患者中的每例均有年幼同胞对吡哆醇有效，但反应是逐渐性的，因此推测这2例患者可能也对较长时间的吡哆醇应用有效。PNPO基因型和吡哆醇反应性的对应关系在其他突变中则不确定，例如有1个或2个p.D33V突变等位基因的7例患者中，只有4例对吡哆醇有效，提示单独的PNPO基因突变类型无法准确预测吡哆醇反应性。Guerin等总结的41例PNPO缺乏病例中，5例PNPO患者从吡哆醇转换为PLP后导致了发作加重或癫痫持续状态，机制尚不完全清楚，其原因可能包括以下多种因素：①高剂量的PLP可导致惊厥;② PNPO控制细胞内PLP水平，残留突变酶的高活性可能导致细胞内PLP达到中毒水平;③ PLP对PNPO活性有很强的抑制作用，突变的PNPO蛋白可能被外源性PLP所抑制;④大剂量的PLP治疗可能引起磷酸吡哆胺的大量积累，从而可能产生负面效应;⑤核黄素(PNPO的辅助因子黄素单核苷酸的前体)可能通过两种途径影响PNPO的活性和细胞内PLP水平：低核黄素可能进一步降低PNPO的活性;或者高核黄素可增加PNPO的活性，使PLP达到中毒水平。

　　诊断与鉴别诊断

　　根据上述已有报道，作者认为PNPO缺乏的主要临床特点包括：①绝大多数在新生儿期起病，尤其是早产儿多见，但可晚至5个月发病，部分有宫内异常运动;②癫痫发作类型主要为肌阵挛，也可有其他类型的发作，对AEDs耐药;③常有脑病表现和多器官受累症状;④ EEG多为暴发抑制，头颅影像学缺乏特征性改变，生化指标缺乏特异性，个别脑脊液中吡多胺升高或吡哆醛降低;⑤部分应用吡哆醇有效，吡哆醛可完全控制发作;⑥部分有围生期窒息病史和同胞新生儿癫痫性脑病病史。确诊需要PNPO基因检查。

　　鉴别诊断包括新生儿缺氧缺血性脑病、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病等癫痫性脑病，吡哆醇依赖性癫痫等维生素B6反应性常染色体遗传病等。缺氧缺血性脑病是新生儿脑病的最常见原因，病程多为非进展性，可不伴有癫痫发作。大田原综合征主要表现为癫痫性痉挛发作，EEG在睡眠和清醒期为持续性暴发抑制，最常见的病因是大脑结构畸形等。早期肌阵挛性脑病表现为肌阵挛，EEG在睡眠期为暴发抑制，最常见的病因是代谢或神经退行性疾病等。吡哆醇依赖性癫痫也称为遗蛋白缺失，特异性诊断标志物α-氨基己二酸半醛和Δ1-四氢吡啶-6-羧酸(P6C)升高，ALDH7A1基因有突变。但许多学者认为PNPO缺乏和上述新生儿脑病在临床上很难区别，所有新生儿癫痫性脑病均应考虑到PNPO缺乏并尽早给予吡哆醇或PLP治疗，直到完成PNPO基因检测。

　　治 疗

　　PLP或吡哆醇是目前PNPO缺乏的唯一治疗方法PLP在日本以外未经许可使用，作为一种口服的化学粉末只能从自然疗法商店或制药公司得到，应用时必须告知患儿父母PLP的救命作用和副作用，征得同意后才能使用。PLP的剂量从10 mg/(kg·d)~100 mg/(kg·d)，一般为30～60 mg/(kg·d)，最好4～6 h一次。按时给予PLP很重要，有报道延迟给药时间15～20 min即可导致危及生命的发作和呼吸暂停。通常给予PLP可导致发作的迅速停止或缓解，个别可伴有严重的呼吸暂停和数天昏睡或昏迷状态。个别PNPO缺乏患者由吡哆醇转换为等量的PLP时发作加重，Ware等将PLP增量至44 mg/(kg·d)和50 mg/(kg·d)后发作消失，因此认为对于这组患者，高剂量的PLP可能是合理的经验性治疗。

　　在治疗吡哆醇依赖性癫痫等维生素B6相关性癫痫时，一般单次静脉给予50～100 mg吡哆醇，观察临床及可能的EEG反应，必要时可于30 min后重复给药。但少数PDE患儿随惊厥停止出现短暂昏迷、肌张力减低、呼吸不规则等，因此有条件者初始治疗应在EEG和呼吸监护下静脉给药，以及时观察治疗反应及可能发生的呼吸暂停。也有报道单次肌肉注射或口服出现呼吸暂停并需要插管者。因此作者推荐静脉滴注维生素B6。长期口服吡哆醇的剂量尚无确定，婴儿可用15～30 mg/(kg·d)或较小剂量，新生儿可高达200 mg/d，成人500 mg/d，上述剂量长期治疗的安全性已经得到证实。大剂量维生素B6偶可引起恶心、呕吐、腹泻、厌食、肝酶轻度升高等，但剂量减少可缓解;罕见横纹肌溶解症;在儿童中没有观察到成人患者中出现的感觉神经病。应用吡哆醇期间需要密切监测患儿的临床表现和实验室指标，每年检查神经传导。

　　鉴于PNPO缺乏偶可在儿童早期出现显著的肝脏疾病如肝纤维化和肝硬化等，应该每年进行超声检查和肝功能检测。Coman等认为，PNPO缺乏可能是在仔细选择病例中考虑原位肝移植的一种合适先天性代谢缺陷病。

　　预 后

　　Levtova等综述的46例PNPO缺乏中，所有吡哆醇反应的17例患者存活，与15例中的14例(93%)没有应用吡哆醇或者吡哆醇无反应但接受PLP治疗的患者一样。另一方面，所有13例没有应用吡哆醇或者吡哆醇无反应，而且没有应用PLP者均死亡，其中9例(69%)在生后数周，其余(31%)在5～7个月。1例在PLP开始治疗前存活了近3年。32例生存者中12例(37.5%)有显著的发育和/或神经系统后遗症，20例(62.5%)发育正常或轻微延迟。因此，认为是否应用PLP或吡哆醇治疗以及对治疗的反应影响PNPO缺乏患者的预后。Guerin等复习的41例PNPO缺乏患者中34例存活，21例(62%)有发育障碍包括严重的全面性发育迟缓、轻微的大运动落后和自闭症谱系障碍等，13例(38%)发育正常。两篇文献总结的预后差异，可能与随访信息的完整与否以及诊断标准等有关。总之，未经治疗的PNPO缺乏患儿有很高的死亡率，早期诊断和早期治疗是改善PNPO缺乏患者预后的至管重要因素。

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