编码电压门控钠通道α1亚基(α1 subunit of the voltage gated sodium channel, SCN1A)的基因突变与多种癫痫综合征相关，从相对温和的家族性全身性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)，到严重的婴儿发病的癫痫--曾被称作婴儿重症肌阵挛癫痫(Severe myoclonic epilepsy, SMEI)的Dravet综合征。迄今为止，数百个SCN1A基因序列的突变得到了确认。多数突变是新发现的，而当一个婴儿出现高热惊厥时，我们很难预测这将发展成哪种疾病表型。

　　典型的Dravet综合征通常表现为6个月大的时候发病，之后出现长期的全身或半身阵挛性癫痫发作，伴或不伴发热。其他发作类型包括在1～4岁之间出现的肌阵挛、局灶性发作和不典型失神发作。这种癫痫通常对标准的抗癫痫药物(AEDs)不敏感，且受其影响会产生认知、行为和运动功能的损害。

　　在整个SCN1A相关的儿童癫痫谱系中，与SCN1A突变联系最为紧密且有明确表型者即见于Dravet综合征，该病患者中70%～80%携带有这种基因突变。这一关于基因型与表型相互关系的发现引发了一场从动物模型到人体试验的研究浪潮，时至今日，SCN1A已成为与癫痫最为相关的基因之一。

　　Dravet综合征——癫痫性脑病与离子通道病

　　Dravet综合征被称为“癫痫性脑病的蓝本”。“癫痫性脑病”这一术语由国际抗癫痫联盟(ILAE)分类与术语协作组于2001年提出，它代表了一种新的概念，被定义为这样一种情况：癫痫样异常本身被认为促成了大脑功能的逐渐紊乱。

　　2010年，“ILAE关于发作和癫痫的术语与概念修订版”做出了进一步说明：癫痫活动本身可以造成严重的认知和行为损害，该损害远远超越了潜在的病理，并可随着时间逐渐恶化。

　　与之相伴的解释是：癫痫性脑病应当被视作一种来源于临床观察的概念和描述，它同时带有这样的认识——我们正飞速逼近关于癫痫对大脑功能影响以及对发育中大脑可能持续恶性影响的清晰理解。然而，我们必须认识到，表面上是脑病，其根源却往往未知;它可能是潜在深层原因的产物，可能是癫痫进程的结果，抑或是两者的结合。

　　近年来，敲除SCN1A基因(SCN1α+/-)产生的Dravet老鼠模型在帮助我们了解该疾病的神经生物学特征方面做出了重大贡献。该动物模型还揭示出一些特殊的神经解剖联系，解释了老鼠模型中出现的各种症状。基因的改变造成了聚集于整个大脑的神经元中Nav1.1钠通道功能的改变。癫痫发作的易感性是由于海马中间神经元中受损的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能细胞受到激发，降低了发作的阈值;GABA能的小脑浦肯野细胞受损而激发解释了以共济失调为表现的运动障碍。

　　据报道，与其他癫痫综合征相比，癫痫猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)在Dravet综合征中的发生率大幅增高。然而，这些数据大多来源于对家长的回顾性调查，基于人群的前瞻性研究还无人做过。最近一项SCN1A敲除小鼠的研究表明，SUDEP是由于副交感神经活动亢进，伴随强直-阵挛发作，导致了致命的心动过缓和心电功能障碍，由此说明造成SUDEP的是大脑而非心脏上的SCN1A 基因敲除。然而另一项SCN1A 嵌入小鼠的心室肌细胞研究证实了SUDEP有其独立的心脏原因。该研究不仅展示了神经兴奋性的改变，而且说明了心脏的电生理异常造成了患者心律失常和SUDEP的易感性，与癫痫发作无关。该论文作者假设，Nav1.1的表达减少可能间接影响到Nav1.5的活性和心电功能。

　　新出现的证据表明，Dravet小鼠的行为问题影响了前额皮质中的神经网络。据观察，这些小鼠表现出一系列经过社会交往功能缺陷测试评估的异常行为。其中很多异常行为类似于人类Dravet综合征中的一些合并症，包括过度运动和刻板行为，认知缺陷和社交损害。这些行为和认知损害背后潜藏的似乎是大脑前部GABA能中间神经元表达的减低;而前额皮质尤其倾向于受低Nav1.1通道表达的影响。值得注意的是，低剂量氯硝西泮治疗缓解了患病小鼠的异常行为模式，提示了这些症状是源于通道功能的异常，而非癫痫活动本身所造成的认知和行为损害。这就提供了证据，说明药物控制癫痫发作能在整体调节/补偿缺失的钠电流方面有所作用。恢复受损的GABA能神经传导带来的不仅是发作控制地更好，而且前额和小脑网络功能也得到提升，正如小鼠所表现的那样。

　　总的看来，这些发现清晰地展示了大脑中不同神经网络的复杂关联，预示着一个超越了单纯的发作相关损伤的疾病模型。

　　反复癫痫发作是神经认知功能下降的一大原因，为了消除其影响，近期的工作已着眼于在无癫痫发作的小鼠身上选择性地降低SCN1A的表达。Nav1.1的下调并没有引起癫痫发作，却在特殊认知上产生了困难，这首次证实了即使是未受发作影响，也在SCN1A通道表达下调后影响了认知。

　　这些发现提示着一种离子通道病模型，成为Dravet综合征非直接发作损害的病因。一个基因改变将会有多种表现，依据的是其严重程度和修饰因素的不同，并且随着通道分布情况的不同它对神经网络产生的影响多种多样。

　　患者诱导的多能干细胞(Patient-inducedpluri-potent stem cell, iPSCs)研究，一种体外培养的人体Dravet综合征模型，已于近期提出在成熟的Dravet综合征神经元中钠通道亚单位(Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.6和Nav1.7)表达广泛增强的证据，提示了发育中神经元的过度补偿反应。

　　该假说也得到了来自老鼠和人类脑组织中钠通道在神经发生与成熟方面证据的支持。早在胚胎与新生儿发育阶段，钠通道便经历了功能成熟的过程，并随时间推移提高其产生动作电位的能力。由于Nav1.1在新生儿中表达水平很低，其他的α亚单位，例如Nav1.2和Nav1.3，便可能在这一发育的早期阶段补偿减低的Nav1.1功能。Cheah等的最新研究显示，随着年龄的增长，正常人类脑组织中会产生生理性的Nav1.3减低和Nav1.1增加。文章作者假设，对于Dravet综合征，大脑发育中Nav1.3通道表达的自然减少，加上有功能的Nav1.1通道增加不足，可能导致广泛的神经元网络功能失调、难治性癫痫，以及各种合并症。这就可以解释，为什么患Dravet综合征的儿童通常并不在新生儿期或婴儿早期发病。已有动物模型显示，在Nav1.1突变小鼠的海马中有补偿性的Nav1.3通道上调，这也许可以暂时代偿突变型通道的功能。无论如何，一旦充分的Nav1.1表达对于正常神经功能变得至关重要，这种缺损就再也无法被Nav1.3的上调所补偿了，于是数月后患儿开始出现癫痫发作。这可能也是记录到的发作间期EEG的异常随时间显著增加的原因。在最初的6个月里，EEG异常非常少见，而到了3岁末时，则有>4/3的Dravet综合征患儿EEG有异常的发作间期;且早期的EEG异常预示着更差的发育结果。随着年龄增长，大脑逐渐成熟为更高的认知功能，Nav1.1通道的缺陷在临床上变得更加明显，产生更为严重的功能障碍;所以EEG异常出现越早，预后就越差。

　　一种几乎完全相反的发作演变模式见于遗传性SCN2A突变，表现为良性家族性新生儿-婴儿癫痫(Benign familial neonatal-infantile seizures, BFNIS)。动物试验显示，海马和皮层神经元中Nav1.2的发育性表达随时间而减少，最终被占优势的Nav1.6通道类型所取代，从而补偿了通道的功能。这也许可以解释，为什么产生于遗传性SCN2A突变的BFNIS患儿通常在新生儿或婴儿期发病，在1岁内发作便自然减缓，反之，基因断裂或新产生的SCN2A错义突变与更严重的表型有关，例如Ohtahara综合征和早发性癫痫性脑病(Early onset epileptic encephalopa-thies, EOEEs)。

　　Scn8A突变同样被证实可以在Dravet老鼠模型中通过恢复正常发作阈值来补偿一个SCN1A突变带来的影响。Nav1.6功能障碍导致的海马与皮层锥体细胞兴奋性下降可能正好补偿了SCN1A基因突变导致的癫痫活动增加。

　　癫痫只是这种离子通道病的众多表征之一，与之相伴的还有许多合并症，如行为与学习障碍，它们往往也是决定患者生活质量的重要因素。作为病程的一部分，受累的个体还将面临运动障碍和/或重大认知损伤的风险，这与基因型相关，而独立于癫痫发作。一项回顾性研究测量了26例Dravet综合征患儿的认知发育情况，发现早发的肌阵挛和失神发作与较差的认知预后相关。尽管如此，鉴于症状表现的多样性以及那些并不能被癫痫活动单独解释的体征，文章作者提出“离子通道病很可能本身在决定表型上就是极其关键的”。近期的一项前瞻性神经心理学研究评估了67例Dravet综合征患者，得出结论“在Dravet综合征患儿中，脑病的表现不仅仅是癫痫”。除了在年龄>3岁的儿童中出现的肌阵挛与局灶性癫痫外，文章作者并没能找到发育/智商和多数癫痫类型之间的稳定关系。

　　无论如何，良好的癫痫控制——尽管患病多年——仍然与较好的认知预后相关。正如一篇讨论Dravet综合征的长期病程和神经病理学发现的文章所证实的那样。该作者评估了22例成年患者，其中包括3例死亡病例，发现即使经历过多年的药物抵抗，在换用了恰当的针对综合征的药物后，有3例Dravet综合征患者的发作控制情况得到了改善。这种发作的持续减少导致了2例患者的认知功能与生活质量显著的提高。引人注目的是，对死亡患者脑组织的组织病理学检查并没有发现明显的特征，在新皮质和海马中的神经元与中间神经元似乎得到了保留。考虑到这一证据，以及治疗方案改变和发作控制改善后观察到的认知改善，文章作者主张Dravet综合征至少在某种程度上属于癫痫性脑病。

　　考虑到这场脑病与通道病争论的不同观点，一些关键的证据浮出了水面：有大量的证据表明Dravet综合征是一种离子通道病，它造成了整个大脑广泛的Nav1.1功能障碍，而这种通道功能异常也促成了脑病。这本已脆弱的系统可能更易受继发因素而加重，如癫痫持续状态。与此同时，药物治疗和恢复受损的GABA能神经传导也许不仅有助于预防癫痫发作，也能使部分的神经功能得以恢复。

　　让我们回到2010年ILAE最初的解释：“然而，我们必须认识到，表面上是脑病，其根源却可能是潜在深层原因的产物，可能是癫痫进程的结果，抑或是两者的结合。”

　　了解基因型对医治患者的作用

　　对于反复发作的非典型热性惊厥的幼儿，检测SCN1A基因已成为儿童神经病学家和儿科医生们临床常规的一部分。然而，当一处SCN1Α突变被找到后，遗传学家和医生们却常常在如何解释测试结果的问题上陷入两难。

　　近期发现大量SCN1A突变的病例，说明基因-表型的相关性。虽然发现在大量病例中有重要的总体趋势，但并不能轻易地直接运用在临床上。很多报道提示，SCN1A突变的表型可以在同一家庭内部有不同的呈现，即使是一例表现为轻度GEFS+的患者，也可有50%的几率把这一突变遗传给后代，由此产生的表型——从正常儿童到Dravet患儿——说明了遗传背景的重要作用。

　　大鼠模型说明相同的SCN1A突变在不同的遗传背景下导致了表型的差异。动物模型中报道了一些调节性因素，例如SCN8A突变恢复了正常的发作阈值，还有在Dravet小鼠内的SCN3A补偿性上调。

　　虽然有着显著的遗传背景效应和大量的混杂因素，但同样也有许多明显的基因-表型关联：例如，断裂突变就同时与幼年起病以及一种严重表型相关联。然而，这些发现只是一些趋势，它们适用于整个Dravet患者群体，却并不一定适用于个体。举个例子，当一个SCN1A突变的基因诊断下达时(通常在9～24月龄时)，要准确地预测该患儿未来的预后目前来说是不可能的。>90%的SCN1A突变是新产生的，再次出现的风险很低。若要做产前检查，就必须基于个体患者针对相关风险进行这方面的仔细评估。

　　能够得到基因诊断对于患者来说有着重要的正面意义。其益处包括：更有针对性的选择AEDs，避免不必要的进一步检查，得到改进的治疗，确认诊断即给患者“一个答案”，还能让他们调整对未来的目标。目前还没有证据证明某个特定的突变类型可以影响AEDs的选择。任何Dravet综合征患儿都应该接受那些经证实对该综合征有效的AEDs治疗，但不推荐使用拉莫三嗪和卡马西平来避免发作恶化。

　　目前，首先要判断的突变是否致病，而非如何致病。一些不同的预测模型和软件包在大多数遗传实验室中使用，帮助遗传学家们判断某个改变是否致病。包括跨物种保守序列测量，理化性质指标(Grantham评分, GS)，SIFT(源于宽容算法的不宽容排序)预测，和PolyPhen(多态性分型)预测。GS是对不同氨基酸理化差异的测量，包括极性、结构和体积，置换的氨基酸越不相同，GS值就越高。SIFT预测的是某一氨基酸的置换是否会影响蛋白质功能，依据的是某氨基酸残基相对于那些密切相关序列的保守程度。PolyPhen则运用了物理特征和比较特征来分析氨基酸置换对人类蛋白质结构和功能的影响。

　　这些突变分类系统通过确定置换的氨基酸有多么不同——这些氨基酸是否具有跨物种的保守性，是否影响了蛋白质的重要功能区——来试着明确一般致病性。然而，这些模型仍然处于初级阶段，比如，它在检测一种特殊的极性改变如何影响SCN1A蛋白电压感受器中的特定氨基酸残基时就不够精确。要提供某种改变具有致病性的证据，功能性研究更加有用，但仍然有局限性。例如，人肾胚细胞膜片钳试验常常是在离体状态下进行的，排除了其他影响因素，而结果并不总是能适用于临床实践。在活体动物，如啮齿类动物身上做试验能获得更多信息，但需要大量的资金投入。

　　最近，更多具体的模型可以用来判定SCN1A突变的意义。通过检测电压和通道区域的一个片段，而非整个区域，不同表型得以更好地区分，显示出极性改变似乎对于电压感受器而言特别重要。如今我们正对SCN1A蛋白的细部结构了解地越来越多，对于该蛋白质的整体功能，更重要的是特定氨基酸残基的作用，我们将获得更多信息。这些知识将使得更精巧的预测模型的产生成为可能。

　　牢记一点非常重要：表型并不一定单独由SCN1A蛋白本身决定，也能由许多辅助蛋白所决定。我们知道，钠通道不断驱动着钠离子(Na+)在细胞膜内外的流动，钠通道的功能会依赖于很多中间作用蛋白，正如已被证明在细胞黏着和通道定位方面起关键作用β亚基。纯合子的SCN1B变异被证明极少与Dravet综合征相关。功能性研究已经表明，变异造成了β1亚基向细胞表面的运输受阻，使细胞表面表达大大减少或丧失。一个SCN1B等位基因足以维持功能，但丧失两个等位基因在小鼠和人身上都会引起过度兴奋。理论上，任何对SCN1A蛋白功能的翻译后干预都能造成类似的表现。

　　新时代伊始

　　基因技术正在以前所未有的速度发展着，我们现在开始测试整组基因，而不是单个基因。下一代测序可以做到数百个不同基因同时测试，并且有望在常规临床实践中得到应用。然而，在癫痫诊断中，这些众多的癫痫相关基因可能只是我们探索整个外显子组/基因组序列的跳板。这些强有力的分析技术将增加我们关于新基因的知识，也将把功能性研究的方向引导到新路径的发现和遗传网络间的相互作用上来。这将不可避免地引发更加复杂的神经生物学问题，向科研和临床工作者们发起进一步挑战。

　　海量数据的产生需要专家来解读结果，医生将会成为“基因学者”。计算机技术和预测模型将有助于解释结果，这还需要程序设计以助于此类信息处理。临床医生和遗传学家需要密切合作，以保障对基因测试结果良好的解释与咨询。这方面若做的不好，将导致患者不必要的误解和焦虑。正如ILAE遗传委员会2010年的报道开篇所言“基因测试之后的遗传咨询是至关重要的，它能帮助患者理解测试结果，并在环境中去接受并适应它。”