Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)是一种严重的癫痫表型，多起病于儿童期，常伴有智力障碍。部分患者父母伴有皮质病灶或基因异常，这可能是LGS的原因之一，但大部分患者病因不清楚。LGS约占癫痫总数的5%，其中90%起病年龄<8岁，并且>75%的患者伴有发育迟滞。LGS的核心症状包括频发全面性不对称性强直发作，发作间期广泛的1.5～2.5 Hz慢棘慢复合波(Slow spike-and-wave，SSW)和睡眠中爆发阵发性快活动(Paroxysmal fast activity，PFA)。很多患者有LGS的部分表现，之前被认为是“继发性全面性癫痫”，但是我们目前认为是“LGS表型”。

　　约20%LGS患者磁共振(MRI)显示结构异常，这可能是该病的致病原因。LGS患者强直抽搐和EEG间期放电等电临床特征相似，但与是否有MRI病灶及病灶部位无关，提示可能与脑网络有关。相反，很多报道称LGS患者在切除皮质病灶后能够达到无癫痫发作，提示全面性癫痫产生可能起源于局部。

　　脑电图与功能磁共振(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-fMRI)结合能够很好的展现全脑在癫痫样放电中的功能变化。前期的对LGS的研究，或者继发性全面性癫痫的EEG-fMRI的研究显示脑干和丘脑功能活化而皮质功能减低。我们之前的研究已证明LGS特征性的PFA和SSW与多种脑网络有关，且两种不同的脑活动与这两种放电有关。我们通过对一组有皮质病灶的LGS患者的研究来搜寻皮质及皮质下脑网络，探索病灶的LGS患者其病灶对发作间期放电的作用。

　　本研究旨在探究有病灶的LGS患者皮质病灶与脑网络的关系。我们假定皮质病灶在PFA和SSW均表现为活化增强。与我们之前的研究一致，我们假定在fMRI活动中，PFA与联合皮质区活化有关，而SSW将呈现混杂活化及减弱。此外，我们将探究在这两种癫痫放电时注意网络与静息态脑网络的关系。

　　方 法

　　一

　　临床资料

　　研究共纳入6例来自澳大利亚墨尔本奥斯汀健康中心癫痫项目的患者，纳入标准如下：①临床诊断“Lennox-Gastaut”表型;②已证实的难治性全面性抽搐，包括强直发作(经视频脑电监测或可靠见证者的描述);③EEG表现为广泛1.5~2.5 Hz棘慢复合波;④睡眠中EEG示全面性阵发性快活动;⑤MRI示皮层有一个病灶。6例纳入对象平均年龄为37.7岁(32.7～42.6岁)，其中3例为男性。6例患者中有5例伴有认知损害，其中4例患者为轻-中度智能障碍。患者临床和人口统计学资料见表 1。

　　(表1)

　　二

　　磁共振数据获取

　　所有MRI成像均在3T MRI(通用电器，密尔沃基，美国威斯康辛州)完成，采用梯度回波和平面回波(Echo-planarimage，EPI)序列。扫描参数如下：重复时间(Repetition time)=3200 msec，回波时间(Echotime, ET)=40 msec，偏转角=80°，层厚3.4 mm; 视野(Field ofview，FOV)=22 cm，参数=64×64。fMRI扫描时间持续最高1h，平均49min (12～61 min)。

　　三

　　同步EEG-fMRI

　　EEG通过自主研发的MR兼容EEG采集系统采集，前序研究有详细介绍。18个MRI兼容头皮电极连接常规的10～20导联，而心电图(Electrocardiography，ECG)通过胸部两个电极测量。EEG数据通过专门订制的信号放大器获得，并采用心冲击描记图和通过头部运动检测线圈减少运动伪像。

　　四

　　数据分析

　　研究中EEG采用团队自主研发的分析软件，将癫痫样放电与每例患者日常EEG比较以鉴别。fMRI数据在iBrain和iBrain SPM分析工具盒的帮助下，采用统计参数图(Statistical parametric mapping, SPM8, 神经影像部门，伦敦，英国)进行与处理和分析。数据预处理包括时间层校正，使每个序列图像匹配第一帧图像;实体空间校正;空间标准化和校正，使其进入MNI标准空间;空间平滑和基于平均脑的标准化。

　　五

　　数据分析

　　由于样本量小，随机分组的统计分析受限制。研究采用固定效应分析进行探索性全脑分析。

　　六

　　感兴趣区时程随机效应分析

　　感兴趣区(Region of interest，ROI)分析能够检测在癫痫样电活动时特定脑区在fMRI上的信号改变，并且能够揭示fMRI信号癫痫样电活动前后的变化。与标准图不同，只需要记录定期的癫痫样放电，不需要假定血流动力学随标准反应的图形改变。对于每例研究对象的SSW和PFA，每个ROI的平均事件前反应在64 s的时间窗内，3.2 s时间箱进行评估(事件发生前和发生后32 s)。计算每例患者事件发生的信号变化平均值，SSW和PFA变化程度与平均变化值进行比较。每例患者在事件发生前每个时间箱的信号变化通过双尾独立样本t检验进行随机效应统计分析(P<0.05，未校正)，零假设是未偏离0。ROIs的坐标和体素见表 1，ROIs的病灶位置见图 1。对于双侧的结构，我们固定地选择左侧半球的样本。ROIs通过以下三种不同的方法选择：①注意和静息态网络根据之前的研究结果，我们选择了报道过的坐标中的一个子集，以下皮层网络可能高度相关：注意-顶内沟(Intraparietal sulcus，IPS);静息态/默认网络-外侧顶叶皮质(Parietal cortex，LP)和后扣带回皮质(Posterior cingulate cortex，PCC)。此外，我们把额中回(Middle frontal gyrus，MFG)的中部、前额叶背外侧皮质(Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、Brodmann 46区也作为ROI。②皮层下和初级皮层区：这些ROIs通过每组空间标准化的EPI平均值随机选择，同时结合每个个体的三维T1 MRI图像。皮层下区域包括尾状核、脑桥和下丘脑。初级皮层区包括中央沟手部控制区，初级视觉中枢的矩状裂，初级听力中枢的Heschl沟。③病灶：这些ROIs均在每个患者的病灶上进行随机选择(图 1)。计算空间分离的ROIs信号变化的平均值。

　　(图1)

　　七

　　探索性全脑统计学分析

　　研究通过EEG确定癫痫样放电的起始和过程，使用SPM8进行图像分析。将时间信息纳入一般线性模型(General linear model，GLM)，通过标准血流动力学函数(Hemodynamic responsefunction，HRF)确定与事件相关的低频血氧水平信号(Blood oxygenation level-dependent，BOLD)。采用固定效应分析探究PFA和SSW放电时BOLD信号变化的区域。P值<0.05为差异有统计学意义(双侧)。

　　结 果

　　6例纳入对象在扫描期间均有阵发性的PFA，仅3例患者有阵发性SSW，见表 1。

　　01、阵发性快活动

　　活化图像示双侧额叶和顶叶皮质活化(图 2a)，丘脑也同时活化。然而，这些图像是基于标准的HRF模型，未能捕捉到事件相关的全部信号变化。时程分析显示注意和静息态网络同时增强，这是个非常少见的模式(图 2b)。初级皮层区表现为事件相关的抑制活动。脑桥、下丘脑和尾状核均表现为fMRI信号增强。在具有时间分辨力的EEG-fMRI中，广泛脑区的信号同步增高。在癫痫样电活动前，丘脑和初级皮层区的fMRI信号轻度增强，但差异无统计学意义。病灶区fMRI信号增强，但差异无统计学意义(图 2b，图 4)。

　　(图2)

　　(图4)

　　02、慢棘慢复合波

　　活化图像示混合性局部皮质信号增强和减弱(图 3a)，特别是外侧额叶和顶叶不均一，但在顶叶内侧和初级运动及视觉中枢fMRI信号减弱。丘脑区表现为fMRI信号增强。时程分析展示了一个值得注意的复杂信号变化，见图 3b。注意和静息态网络也同步活化，但在头皮电极监测到SSW前12 s稳步增强，SSW出现后迅速减弱。初级皮层区也表现为SSW出现前信号增强，但活化的区域在SSW检测前即减弱。脑桥和丘脑的活化区域在检测出SSW前3 s前信号开始增强，在SSW出现后迅速下降。病灶信号在SSW中的变化非常多样(图 3b和图 4)。

　　(图3)

　　03、阵发性快活动

　　病例2、3和5接受了病灶切除术(表 1)，并在>12个月的随访中无痫性发作。病例2在术后3 d的EEG示持续性的SSW放电，在术后1个月复查EEG未见SSW放电(图 5)。

　　(图5)

　　讨 论

　　在对这6例Lennox-Gastaut表型患者的研究中，我们发现尽管病灶的位置和种类不同，但其癫痫样电活动均有相似的脑网络改变。这进一步验证LGS的癫痫特征与共同的脑网络有关，与病灶、基因等其他病因无关。研究中病例有相似的癫痫症状和头皮EEG特征，所以我们推测EEG-fMRI图能够反应与癫痫样电活动相关的脑网络。在每个患者中，病灶可能解释双侧放电的单侧强化、额外部分放电及非对称的强直抽搐。

　　我们知道LGS是一种广义诊断的疾病，部分患者有非典型的临床表现，包括年龄大于常见起病年龄及相对较轻的智能损害。本研究旨在发现可能引起LGS发作间期特征性电活动的脑网络，我们相信这种脑网络活化模型与更多的Lennox-Gastaut表型有关，包括存在及不存在病灶的患者。我们认为这种电生理现象是相关大脑脑网络的反应，不仅适用于严格定义的LGS也同样适用于广义的Lennox-Gastaut表型。

　　在对LGS广泛癫痫样放电的监测中，我们发现某些特定脑网络而非广泛脑网络发生变化。我们之前报道过PFA与广泛的脑网络变化有关，且联合皮质区活化与LGS强直抽搐有关。电休克治疗诱发的全面性痫性发作，目前认为是起源于皮质，也表现出相似的联合皮质区活化。

　　在研究中，我们探究两个联合皮质区典型的系统，注意和静息态脑网络的相互作用。我们发现在具有时间分辨力EEG-fMRI中，注意和静息态脑网络同步增强或减弱。这是个不常见的神经功能模式，因为这两个脑网络通常表现为相反的变化，以保证专注于外部任务和内部反射。尽管我们模式是否存在于其他癫痫综合征，但是我们猜想这是LGS癫痫样放电的特征表现。

　　3例患者接受了病灶切除术且术后无癫痫发作，尽管术前广泛的间期放电和强直抽搐。这个发现与之前的报道一致，表明局灶性的皮质损伤能够诱发并保持LGS广泛的癫痫样活动。在未对大样本数据研究前，我们不知道多少比例的LGS成人患者能够得益于病灶切除术，也不知道影响预后的因素。从概念上讲，一旦脑网络能够产生癫痫样放电(PFA，SSW和强直抽搐)，病灶的影响就有可能被相应减弱。然而，病灶切除术在一些病例中起效，表明病灶引起的癫痫样活动有时是可逆的。

　　我们注意到患者的病灶均位于联合皮质区，所以我们推测这可能是病灶产生LGS表型的条件。6例LGS患者中有3例fMRI信号在PFA和SSW中增强(图 3)，然而这些变化在时间和表型上的变异表明在小组平均水平该变化无意义。病灶区的ROIs被手动置于病灶旁，可能没能捕捉到信号变化最大的区域，尽管目测活化图像不存在这种问题。

　　病灶切除术后仍有SSW持续存在以及放电时不同fMRI的参与，表明病灶可能引起脑网络的不稳定，而不是触发每个患者癫痫样放电。这表明LGS的广泛电活动不是因为“继发性不同步”。我们推测病灶与大脑固有的注意和静息态脑网络长期相互作用，因而改变了脑网络，产生电活动不稳。这种脑网络不稳定性表现为广泛EEG放电和痫性发作，而并不需要依赖于病灶区异常活动。因此，我们定义LGS为“继发于脑网络的癫痫”。

　　我们观察到SSW活动时fMRI表现为复杂的变化模式。在注意和静息态网络，fMRI信号在检测到SSW前6～10 s稳定增加，在SSW放电时转变为迅速减弱。静息态脑网络在慢棘慢波前增强，接着出现迅速减弱也在遗传性全面性癫痫中报道过。这种SSW前fMRI变化的机制还不清楚，可能是大脑需要进入一个特殊的状态使SSW发生。一旦SSW出现，注意和静息态脑网络的神经元功能减弱。

　　初级皮层区包括运动、视觉和听觉中枢，从根本上与联合皮层区变化不同。PFA表现为初级皮层区活动抑制，包括初级运动中枢。运动皮质的活动在SSW出现时也被抑制，但在SSW出现前6sfMRI的信号迅速增加。尽管这些相互作用还没有被研究透彻，但是我们相信初级皮层区不是LGS癫痫样活动的关键驱使点。

　　与之前EEG-fMRI和深部EEG的研究一致，我们发现PFA期间丘脑和脑桥的信号增强。在最近对LGS痫性发作的SPECT的研究中，我们也发现脑桥、联合皮层区和小脑存在早期过度灌注。EEG-fMRI不能确定丘脑和脑桥的参与是原发还是继发的，但是事实上皮质损伤能够导致LGS，且切除病灶能够控制痫性发作，表明深部结构的参与可能是继发性的，作为癫痫样放电的放大器和同步作用。

　　EEG-fMRI能够表现血流动力学改变，反应局部电位改变，因而能够采集神经元电活动在时间(数秒钟)和空间(3～5 mm)平滑的特征变化。这使得EEG-fMRI对脑网络的大规模改变敏感。并且，我们的研究因样本量小，所得结论仍是推断性的，需要大样本研究的证实。然而，我们相信这些数据能够使我们推测出LGS的潜在病理生理机制。

　　结 论

　　我们定义Lennox-Gastaut表型为继发性脑网络癫痫。癫痫样放电在联合皮质区放大，可能是由于注意和静息态脑网络广泛相互作用且密切联系。在病灶导致的LGS，我们认为是病灶长期与脑网络作用导致脑网络点燃模式的不稳定性，这种过程依赖于起病年龄、病灶部位和可能的包括遗传学背景的其他因素。在接受病灶切除术后无癫痫发作表明皮质损伤能够建立和保持这种异常脑网络模式，且这种脑网络活动并非持久性的。，由于有共同的癫痫临床表现，包括强直发作，PFA和SSW，投射脑网络功能障碍，而非特异性的起始过程，例如局部皮质损伤等，LGS和Lennox-Gastaut表型可被认为是继发性脑网络癫痫。

　　太原癫痫病医院始建于1982年，是一所集临床、防治、康复为一体的二级癫痫病专科医院，是由国家卫生部门批准的市医保、城乡居民医保定点医疗机构，山西省第二人民医院医联体单位，中山大学达安癫痫病基因检测省级示范基地。

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